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以下內容由廣西鑫華凈化工程有限公司獨家設計提要

 項目簡介

該項目為蘭州生物制品研究所多糖及多糖結合疫苗產業化項目（L501），為生物制藥廠房。在該項目一層的4條分裝線的A級區，安裝粒子在線監測系統，進行潔凈室環境的連續監測，需要通過我國GMP（2010 修訂）的認證。

2 懸浮粒子在線監測系統的發展史

1999年ISO 14644-1中對懸浮粒子在線監測只字未提。

2000年ISO 14644-2 中說明裝備了懸浮粒子在線監測系統的潔凈室可以延長再認證時間。

2002年EU GMP Annex 1以及FDA指導中規定A 級操作區（核心區）必須安裝懸浮粒子在線監測系統。

2010年中國 GMP 附錄1中規定，要對A級區進行懸浮粒子的動態監測。

目前，中國的懸浮粒子在線監測系統大約有30~40套，全世界現在大約安裝300~320套左右。

3 潔凈室指標

按照中國《藥品生產質量管理規范》（2010修訂）附錄1 的要求，無菌藥品的生產必須符合潔凈室分類等級的指導規則。

GMP 對各級別空氣懸浮粒子的標準規定見表1。從表1可以看出，GMP 對0.5μm 和5μm 粒徑的懸浮粒子進行控制，0.5μm的懸浮粒子是控制潔凈室塵埃的主要指標，5μm的懸浮粒子為控制微生物的主要指標，粒子計數器的通道選擇為0.5μm和5μm。

GMP將無菌藥品生產所需的潔凈區分為4個潔凈級別。A 級為高風險操作區，如灌裝區、放置膠塞桶和與無菌制劑直接接觸的敞口包裝容器的區域及無菌裝配或連接操作的區域，應當用單向流操作臺（罩）維持該區的環境狀態。單向流系統在其工作區域必須均勻送風，風速為0.36 m/s ~0.54m/s（指導值）。應當有數據證明單向流的狀態并經過驗證。在密閉的隔離操作器或手套箱內，可使用較低的風速。B級指無菌配制和灌裝等高風險操作的A級潔凈區所處的背景區域。C級和D級指無菌藥品生產過程中重要程度較低的操作潔凈區。

在A級區，無菌藥品、容器以及藥品包裝物裸露在周圍環境之中，而周圍環境必須保證維持藥品的無菌性。其臨近的空氣必須具有適當的“粒子質量”，即：粒子數量小于3520/m³，粒徑范圍為0.5μm 以上。粒子測試點應具有代表性，通常在其工作區域，處于氣流中，測試工作應在藥品的灌裝 / 密封作業時進行。上述空氣潔凈度相當于“1 00 級（I SO 第 5 級）”。

在進行懸浮粒子的動態監測時，根據潔凈度級別和空氣凈化系統確認的結果及風險評估，確定取樣點的位置并進行日常動態監控。在關鍵操作的全過程中，包括設備組裝操作，應當對A級潔凈區進行懸浮粒子監測。生產過程中的污染（如活生物、放射危害）可能損壞塵埃粒子計數器時，應當在設備調試操作和模擬操作期間進行測試。A級潔凈區監測的頻率及取樣量，應能及時發現所有人為干預、偶發事件及任何系統的損壞。灌裝或分裝時，由于產品本身產生粒子或液滴，允許灌裝點≥5.0 μm的懸浮粒子出現不符合標準的情況。在A級潔凈區和B 級潔凈區，連續或有規律地出現少量≥ 5.0 μm 的懸浮粒子時，應當進行調查。應當根據產品及操作的性質制定溫度、相對濕度等參數，這些參數不應對規定的潔凈度造成不良影響。

4 設計方案

4.1 采樣模式的選擇

懸浮粒子的在線監測共用3種采樣模式：人工采樣，順序采樣（巡檢），持續采樣。在ISO 14644-1 中沒有提到采樣方式。我國 GMP 只提到要進行

動態監測，對照歐盟 GMP，在其附錄1 中注明對A 區必須進行連續監測，同時有幾個好處

（1）ISO 14644-2 規定，安裝了粒子連續監測系統的第 5 級潔凈室可以每12 個月進行一次驗證，而沒有安裝粒子連續監測系統的第5級潔凈室則需要每6個月進行一次再確認。雖然一次性投資比較大，但可以節省昂貴的驗證費用。

下面是 ISO 14644-2 的 4.2.4 條和 4.2.5 條規則：

4.2.4 Where the installation is equipped with in-strumentation for continuous or frequent monitoring of the airborne particle concentration, and air pressure difference, where applicable, the maximum time inter-val as stated in Table 1 may be extended, provided that the results of continuous or frequent monitoring remain within the specified limit (s).

4.2.5 In those installations that require additional tests, and where the installation is equipped with instru-mentation for continuous or frequent monitoring of the test parameter applicable, the maximum time interval(s) as stated in Table 2 may be extended, provided that the results of continuous or frequent monitoring remain within the specified limit (s).

（2）FDA 行業指南中注明：用遠程遙控計數系統監測非生物顆粒通常比使用便攜式計數裝置對系統的干涉更少（意思是安裝持續采樣系統更能得到 FDA 的認可）。

4.2 采樣點數量

中國、歐盟 EU GMP 和 FDA 法規中沒有關于連續監測系統的標準和指導性文件中很少提及采樣數量。只有依據 ISO 14644-1 的數量計算公式：

N_L=A^0.5

采樣最少數量等于面積的平方根（見圖1），四舍五入后取整數。

式中：N_L為最小采用點數；A為潔凈室或潔凈區面積（ m²）。該項目每條灌裝線 A 級區面積大約為63m²，按計算公式：N = =7.94 個，取整數8 點。因采樣點數量在大于1 且小于等9情況下，需計算95% 置信上限（UCL），因計算比較復雜，我們只列出總均值的 95% 置信上限 UCL 計算公式：95%UCL= X+ t×（S / N^0.5）

式中：X為潔凈室的平均粒子濃度的總均值；S 為平均值的標準偏差；N為采樣點的總數；t 為分布系數。

如果在室內95%UCL平均濃度統計值≤級別上限，每 m³空氣內，0.5 μm，小于 3500 個，5 μm，小于1個落菌數，則潔凈室或潔凈區被認為是達到了規定的空氣潔凈度等級。

如果是由于測量差錯或異常低的離子濃度，而產生單個的、非隨機性的“界外值”，影響95%UCL的計算結果而不能滿足規定的空氣潔凈度等級，在符合條件的情況下，可以把該“界外值”排除，但最多只有一個測量值排除在外。

4.3 采樣點布置

在布置采樣點之前我們先討論一下生產設備的布局和藥品流程。

A．設備布局和藥品流程（見圖2）

無菌原液經過配制后，轉移到分裝線，灌裝加塞，送入凍干機。從凍干機取出來的粉劑運到軋蓋機軋蓋后，變成成品運出車間。

B. 采樣點布置

關于采樣的具體布置方面，中國 GMP 在附錄1中提到“根據潔凈度級別和空氣凈化系統確認的結果及風險評估，確定取樣點的位置并進行日常動態監控”。而歐盟EU GMP和FDA指導都沒有具體硬性規定，EU GMP Annex1 和 FDA 指導說明：建議在一些可能發生問題的點上，在最容易對裸露的藥品、容器和包裝物產生沾染的地點進行，如入口、出口和操作位置等。因為操作人員及由于其運動對空氣流動造成的干涉是最有可能導致污染的，對這些干涉點應該加以監測；在靠近門口處選取一個針對整個車間的監測點將會以B級及其附近區域作為參照點，以及在污染物即將進入房間的時候可以進行預警。所有的采樣點都必須設在工作高度，以便有效地確定暴露在空氣中的無菌物質經過的某一區域的空氣質量。監測探頭的放置位置必須使其能夠獲取有效的氣體樣品，具體點位分布見圖3。

4.4 設備選型

粒子計數器包括：等動力取樣頭、采樣管、激光分析儀。

A）粒子通道尺寸選擇

理瓶 1#；灌裝頭 2#；壓塞 3#；2 臺凍干機4~ 5# 。

按GMP要求選擇0.5μm 和5μm二種粒子通道。0.5μm 主要是用來控制潔凈度；5μm主要是用來控制菌落數。

B）流量選擇

1）按 ISO 14644-1 標準計算，必須同時滿足下面規定：

在指定的空氣潔凈度等級下被考慮粒徑的最大濃度限值時，在每個采樣點要采集能保證檢測出至少20個粒子的空氣量。

每次采樣量必須大于2L。

采樣時間最少為1 min。

每個采用點的每次采樣量公式：

V_S=（20/C_n·m）×1000

式中：V_S為每個采用點的每次采樣量（L）；C_n·m為被測潔凈室空氣潔凈度等級被考慮粒徑的最大濃度（個/ m³）；

（1）計算0.5μm 最大濃度限值3500個V_S=（20/3500）×1000 = 5.71 L

（2）計算5μm 最大濃度限值1個（EU GMP的分類標準，ISO 14644-1 的計算公式）。

V_S=（20/1）× 1000 = 20000 L

2）按 GMP 規定進行計算

20000 L 這個數字相差巨大，為了解決矛盾，在 2003 年 EC GMP Annex 1 要求，在日常監測中每次計算采樣量必須大于 1 m³；我國 2010 版 GMP也規定，在確認A級潔凈區的級別時，每個采樣點的采樣量不得少于1 m³；而不是按1999年ISO14644-1計算的20000 L。

如選用2.83 L/min 流量粒子計數器，采樣時間T=1000/2.83L=353（min）。

如果采用 28.3 L/min 流量粒子計數器，采樣時間 T=1000/28.3L=35（min）。

基于上述原因，考慮到日常工作前，要確認該潔凈室的潔凈級別，如選用2.83L/min小流量檢測儀，顯然在生產前等待353分鐘的采樣驗證時間太長，不符合我們的需求。我們在這個項目上選用0.5μm+5μm 二通道，28.3 L/min，在線激光粒子計數器。

4.5 采樣頭的安裝位置

ISO 14644-1 規范說明：對于單向流潔凈室，采樣口應對著氣流方向；對于非單向流潔凈室，采樣口宜朝上，采樣口處的采樣速度均應盡可能接近室內氣流速度。

GMP 原則：采樣頭應安裝在接近工作高度和產品暴露處。該灌裝車間是采取無菌灌裝，還要求取樣空氣接近產品暴露處12 英寸（30 cm）以內，采樣頭宜垂直向上安裝。

同時為了避免采樣頭安裝位置影響操作和物流通道，我們需要按現場實際的情況對采樣管進行特殊異型加工，安裝的地點和方式既能通過EU GMP驗證需求，又不影響生產操作。

4.6 采樣動力

由于該項目樓內沒有 PV（真空）系統，需要額外配置 PV 泵。我們采用一用一備雙 PV 泵。

4.7 電源動力

在二層空調機房值班室（粒子計數工作站所在地點），安裝一臺給粒子計數系統供電的配電箱，所有 PV 泵電源，粒子計數器電源均取自此配電箱。PV 泵的起 / 停，由配電箱的開關手動操作。

4.8 通信線路布置

粒子計數器的通信為RS485總線接口，為了方便同工作站通信，我們需要將 RS485 信號轉換成RS232 接口。

4.9數據采集分析軟件及 G MP驗證

支持電子簽名和追溯性。

實現顯示監測數據，調用和瀏覽歷史數據，可顯示數據圖表，支持報告生成可實現人機界面：在同一采樣點，連續的監測將會建立起生產過程中監測值典型基線，根據基線可以經驗地確定報警極限和動作極限。

可置入用戶的廠房平面圖，立面圖，設備圖等，支持自動驗證功能（21CFR PART 11）；可以設置密碼和用戶登錄權限可實現軟硬件報警功能。

5 結論

懸浮粒子在線監測系統的應用，在我國制藥企業還屬于新型測試方法，蘭州生物制品研究所多糖及多糖結合疫苗產業化項目（L501 項目）雖是首次使用這個系統，但很明確其建立的目的，是為了定義此檢測系統，記錄所有過程中（包括非生產及生產）關鍵區域空氣微粒存在的實際狀況，監測環境及空調系統狀態，并將空氣中塵埃的顆粒和數量進行自動連續的精準監測和記錄，最終以數據報告的形式出現在監測人員面前。此系統在明細簡化報告的同時，進一步監控了生產過程，降低了偏差及產品制品出現變更的概率，更加保證了整個生產過程的完整性和安全性，增強了環境監測的力度，并促使產品的質量大大提高。安裝懸浮粒子在線監測系統在初始狀態時投資較大，卻可在后期對驗證費用開源節流；且用遠程遙控技術系統檢測非生物顆粒通常比使用便攜式計數裝置對系統的干涉更少，可使其更加符合FDA,EU 及 SFDA 的 GMP 規定。

如今，在中國、歐盟 EU GMP 和 FDA 法規中還沒有關于連續監測系統的標準和指導性文件，因此連續監測系統采樣數量只有依據 ISO 14644-1 的數量計算公式：N=A^0.5，采樣最少數量等于面積的平方根，四舍五入取整數。而采樣時則建議在一些可能發生問題的位置上進行布點，如裸露的藥品、容器和包裝物容易產生沾染的地方。粒子通道一般選擇0.5μm 和5.0μm 兩種，流量選擇 28.3 L/min的在線激光粒子計數器。

顯然，懸浮粒子在線監測系統在蘭州生物制品研究所的應用剛剛開始，對于其使用和維護還處于摸索階段，仍然有很多不足之處還需改進。盡管如此，但其性能的強大及使用的必要在經過一段時間的測試后已初見成效，我們還需更進一步地研究和拓展其功能，并要對其監測的功效進行分析，從而在各個方面確保系統運轉的正常，起到對于制品過程的監測作用。

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